CM082故事连载之三 —— 申报临床批件的那些事儿

前言：

《药时代》发表的CM082故事连载，这一篇写完暂告一段落。时过境迁，今天在中国做新药的大环境与几年前已经有天壤之别，不过当年我们为CM082申报临床批件的那些事儿，对于今天中国的做药人也许还有参考价值。无论当年还是现在，做新药都是一条凶多吉少的艰辛道路，只不过面临的主要难题已经不一样了。

直到一、两年前，在中国做新药最大的风险之一是漫长的临床试验批件的申报。时间太长、过程复杂繁琐、不合理要求多、不确定性大，造成很多不可挽回的损失。

从2011年初开始申报临床试验到2017年初被贝达药业并购，6年间卡南吉医药为CM082新药申报并获批了21个临床批件，涵盖了肿瘤和4个眼科适应症：湿性年龄相关性眼底黄斑变性AMD、糖尿病性黄斑水肿DME、 视网膜静脉阻塞性黄斑水肿RVO-ME、和病理性近视并发眼底病变PM，每一步都充满艰辛和风险。

（一）

2011年初，Xcovery公司和卡南吉公司分别在美国和中国顺利完成了CM082新药（美国代号X-82）的临床前研究。一个月后，美国的肿瘤临床I期试验启动。

卡南吉在同年3月份向国家药监局提交了临床申请，10月份收到主审评员发来的补充资料通知，他善意地提醒我们：在CM082之前，已经批准6个相同靶点新药上临床，有的临床前数据显示药效比CM082好，有的毒性更低，建议我们慎重考虑是否还要往前推。

我和梁博士分析，主审没看懂这个药，不批的风险很大。在准备补充资料的同时，我们决定安排和主审见面当面交流。贝达药业副总谭芬来博士这些年为贝达的埃克替尼新药报批，和药审中心打了不少交道，他帮我们联系了主审在2012年初见面。这次沟通非常关键，主审弄明白了CM082与常规设计不同甚至相反的思路。梁博士着重强调“是为人做药，不是为动物做药”，美国近一年的临床试验结果起了很大的说服作用，他们已经用人体试验证实了CM082的良好药效和极低毒副作用，和梁博士关于CM082在人体和动物试验差异的预测相吻合。

梁从新、唐明（2012年2月）

主审决定我们的项目不需上专家评审会，临床批件可以很快拿到。这时出现一个新问题：美国临床试验中发现片剂比原来方案的胶囊剂药效好很多，直接从胶囊剂切换到片剂继续试验。而按照中国临床审评的规定，剂型换了就是一个全新的新药项目，要重新做试验补充数据，重新申报。

（二）

权衡再三，我们决定补做片剂稳定性试验，然后重新申报临床。上海药审中心的首席审评员王方敏给了我们很大的支持，接受了我们用3个月稳定性数据开始申报，在排队的同时补充6个月稳定性数据。

CM082片剂的肿瘤临床申报在2012年底到国家药审中心排队，候审时间已经拉长到一年多了。如果到2014年才能开始I期临床，我们就比美国试验晚3年多。在和Xcovery签署的独家授权协议中，我们承诺了每一期临床试验的最晚启动时间。按照目前进度，我们很可能会延误违约，Xcovery将有权收回授权。到那一步，所有投资人（包括国资）的投资将损失殆尽。

2013年1月10日，我把CM082项目的难题反映到国家药监局长和卫生部长那里。过了两周接到国家药审中心何老师的电话，说我反映的问题被批到药审中心了，他们马上安排CM082项目的审评。

我们在2013年3月收到临床批件，4月在中国医科院肿瘤医院启动了第一个临床试验。

（三）

美国的肿瘤临床I期试验证实了X-82的极低毒副作用，这正是梁博士设计这个药的目标之一。美国FDA据此批准了Xcovery进行非肿瘤适应症的临床研究。2012年11月，他们启动了湿性年龄相关性眼底黄斑变性（AMD）临床研究。

五、六十岁以后，有的人眼睛出现AMD病症，眼底毛细血管增生，黄斑区水肿并增厚，成像的“底片”坏了，导致失明。

CM082的治病机理是抑制控制新生血管生成的VEGF靶点。VEGF靶向药的最初目标是治疗肿瘤疾病，出现了以舒尼替尼为代表的有机小分子靶向药，和以阿瓦斯汀为代表的生物药，通过抑制肿瘤里的血管生成来达到治疗的目的。很快就有眼科医生尝试用这类药来治疗AMD。小分子口服药毒性一般都太大，极少能用于眼科。生物药口服会被消化掉，静脉注射全身给药毒副作用太大，他们就直接向眼底注射很低剂量的阿瓦斯汀，取得了非常好的疗效。

阿瓦斯汀、舒尼替尼

VEGF靶向药治疗AMD是一个非常了不起的新药发现。但令人遗憾的是，生产阿瓦斯汀的那家公司认为阿瓦斯汀不适合治疗AMD，直到今天都没有申报它的眼科临床试验，全世界都是用阿瓦斯汀“超适应症”治疗眼底病变。所谓“超适应症”治疗，就是药的说明书上没有这个适应症，没有临床试验依据，没人为风险背书。过了几年，那家公司另外做了一个类似阿瓦斯汀的药“诺适得”，专治AMD等眼底病，取得了巨大的商业成功。

为什么不把阿瓦斯汀申报成眼科药呢？大多数人认为是商业原因。一支治疗肿瘤的阿瓦斯汀大约可以分成50份，给50位AMD患者做眼底注射，每次治疗成本只有几百元。而前些年，一支也就是一滴诺适得在中国市场价格是9800元，按照要求一个月一次给药，一年的治疗费用超过12万元，绝大多数中国病人只能放弃治疗。欧盟前些年专门做了阿瓦斯汀和诺适得的临床对比试验并发了报告，证明它们没有明显差异，但阿瓦斯汀还是没有被作为眼科药申报上市。前些年，全国很多主要眼科医院都作阿瓦斯汀分装治疗AMD，很受患者欢迎，但因为是超适应症应用，眼科医生们不能从厂家得到正规渠道供货，用药质量风险陡增。在2010年上海第一人民医院的阿瓦斯汀治疗AMD事故受到全国通报后，在中国基本停止了这种老百姓用得起的治疗方法。

在诺适得之后，又出现了几个VEGF靶点治疗AMD的生物药，特别是成都康弘药业的康柏西普前几年在中国上市后，极大地冲击了诺适得在中国市场的垄断地位，同类药包括诺适得的价格大幅下降，使越来越多的患者受益。

（四）

准备在中国也开展CM082的眼科临床试验，我们开始物色眼底病专家。北京协和医院眼科陈有信教授在这个领域非常活跃，我找到陈教授的电话打过去，告诉他我们要做一个VEGF靶点眼科药的临床试验，他没什么特别反应。康柏西普马上就要上市了，又来一个同类药的临床试验确实没理由激动。

我说：“这个是口服药。”

“什么？有口服药了？怎么没听说过？你在哪里？我们明天可以见面吗？”

 陈有信

第二天一早，我去协和医院眼科见了陈教授。陈教授认为在VEGF靶向药之前，世界上没有严格意义的眼科专用药。VEGF靶向药是从机理上搞清楚之后，获得巨大成功的第一个眼科专用药。陈教授到处宣传推广VEGF靶向药，救病人的眼睛，还专门为此办了一个名为《视界》的杂志。

陈教授说：“经常有来自边远地区的患者，卖了牛羊到北京来找协和看眼睛，挂不上号住不起旅馆，就睡在长安街的地下通道里。他们以为协和总会有办法，但实际上我们没有能治他们病的药啊！”

从陈教授那里我了解到，AMD有湿性和干性，湿性最可怕，病人从50、60岁开始得病，很快会发展到完全失明，而且大多会双眼失明。这样的病人全国每年新发30万例。VEGF药治眼底病和高血压药类似，不能治失明的病因，但能抑制失明的机理，如果没耐药性问题能终身服药，全国适用的AMD患者估计有400万。AMD之外，糖尿病眼底并发症，高度近视眼底并发症，还有中渗中漏等我从没听说过的眼疾导致的眼底病，CM082可能都适用，全国病人数上千万。

这些年有了VEGF生物药这样的好药，是一大进步，但生物药的生产、运输、储存、给药成本都很高，还要眼科大夫定期手工劳动注射到眼底去，局限性还是太大。如果能出一个口服药，将造福上千万病人和他们的家庭。

卡南吉董事会扩大会：戴礼苹、齐铭、潘高峰、唐明、强松、于晓勇、章苏阳、卞慧珍

（五）

2012年中，复旦张江医药公司董事长王海波慧眼识珠，推动浦东新区政府的生物医药产业创业投资基金投资了卡南吉。有了资金，卡南吉在2013年初从Xcovery公司追加购买了眼科适应症的授权，并在2013年2月提交了中国的AMD临床申请。

当时正值国家药审中心批准了CM082的肿瘤临床申报，对同一个小分子药的眼科临床申报也极为重视，马上安排在4月召开专家评审会。

梁从新、唐明

专家评审会给了我们当头一棒，眼科临床申报被否决，原因是按照血眼屏障理论，口服全身给药，药物通过血管系统不能进到眼底，怎么会有效？要求我们补做动物实验，证明CM082能够到达眼底，然后再重新申报。

“可是，美国眼科临床试验已经显示了很好的药效，可以用美国的人体数据作为证据吗？”

“这不符合临床I期审评关于临床前动物试验证据的规定要求。”

虽然我们认为这个决定不合理，还是回去抓紧时间补做动物实验。

（六）

2013年下半年，我们完成了眼底给药的动物实验，再次提交眼科临床申报。到国家药审中心排队已是2014年3月了。与一年前相比，积压在国家药审中心的新药申报项目更多了，1.1类新药项目排队候审时间被拉长到近两年，估计我们要到2016年底才能启动眼科临床，比美国要晚4年！

怎么办？我们的新投资方代表王海波说：“国家的药审资源只有那么多，不可能每次都特殊照顾一家的项目，总不能再反映到药监局长、卫生部长那里去吧？” 他说得对。这几年和药审系统打交道，王方敏等药审专家给了我们极大的支持，也帮助我对药审体系的问题有了更深的了解和认识。美国新药审批只要一个月，印度只要几个月，而我们排队就要几年。这已不是技术问题，而是一个大的政治问题，是整个国家十几亿人吃药的大问题。它也不是药审资源合理使用的问题，而是药审资源极度不足的问题。这个问题反映到局长部长那里也解决不了。

2014年4月，我把问题直接反映到总理办公室。后来据说是分管副总理和卫计委过问，CM082的AMD临床申报在7月进入审评，年底前进入了制件阶段。不过，这一次国家药审中心给了我们一个太大的意外。

马红

2015年1月23日凌晨3点我被手机铃声吵醒，迷迷糊糊听到王海波派来的卡南吉公司董事马红激动的声音：“唐总，你快再看看，这次的批件是个大批件！”昨天我们收到临床批件后，马红看到这个简短异常的批件总觉得哪里不对劲，晚上翻来覆去睡不着琢磨了大半宿，作出是个大批件的判断，等不及天亮就来打扰我的好梦。

按照当时的套路，第一次临床申报一般只涵盖临床I期。通过I期试验确认了项目的毒副作用即安全性之后，没问题了再申报二期和以后阶段的临床试验。每一期申报都要经历漫长的资料准备、申报、排队和审评过程。而大批件是指涵盖所有临床阶段，每一期结束后不需重新申报，只要向药监局报备，就可直接启动下一期的临床试验。我们申报的只是临床I期批件，而得到的是一个大批件，可以省好几年宝贵时间，这可能吗？我给上海药审中心王主任发了个邮件：“方敏，这个批件像是涵盖所有临床阶段，对吗？” 然后就坐等天亮后的回复。

9点上班后没多久，王主任的回复来了：对的。恭喜你们！

这个天大的意外让我们兴奋异常，但我们当时没想到的是，中国新药审评体系天翻地覆的变化很快就要来了。

CM082眼科I期临床试验启动会。华西医院眼科张明教授为PI，梁茂植教授负责药代动力学研究，上海中医药大学郑青山教授负责临床数据统计。

（七）

“唐总，听说你把新药申报问题送到总理那里去了？”

“是啊。”

“他看了吗？”

“我不知道，也可能没看。他有一个班子处理政务吧。”

“你是通过什么渠道送上去的？”

“什么渠道？快递。”

“......”

从对方狐疑的表情可以看出，他认为我在蒙他。

我从1993年代表福特汽车到中国工作，2002年回国创业，25年来以不同身份与各地各级部门打过不少交道。我反映问题一贯是走大门。我们做的本来是光明正大的事，去找人找门路，首先就让人有见不得人之类的感觉，反而不好。即使碰到需要通过法庭解决的问题，我也坚持走正规的法律途径。

（八）

面对不合理的药审体系，这么多年很多中国做药人从不同的角度做了大量的工作，推动体系的变革。这几年给我留下深刻印象的就有贝达药业的丁列明、以岭药业的吴以岭等业内领袖在全国人大疾呼药审体系改革，还有王方敏这样的一批药审专家们在体制内不懈地推动。

机缘巧合，让我这个做药的外行参与了这个历史进程，尽了自己的一份力，乃一大幸事。

过去两年，中国的药审药监体系发生了让人眼花缭乱的变化，各种新政密集推出，临床申报程序大幅简化，审批的合理性和快捷性快速与发达国家水平接近，排队候审的长队在逐步消失。

中国做药人的春天终于来了！

梁从新、唐明（2017年1月）

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